El 8 de mayo de 1561 Felipe II decidió trasladar la capital del reino a Madrid. Durante años, los historiadores han debatido los motivos de esta decisión del hijo de Carlos I. Según la leyenda, Carlos I aconsejó a su hijo que no trasladara la capital a Madrid «a menos que quisiera perder su reino». Sin embargo, Felipe II tenía buenos motivos para oponerse a su padre: Isabel de Valois, su tercera esposa, no se sentía como en casa en el alcázar de Toledo y prefería los alrededores de Madrid. Este cambio de capital consolidó el poder de los Austrias, eliminó la influencia eclesiástica de la antigua Toledo y castigó a Valladolid por apoyar una revuelta civil. En pocos años, la ciudad de Madrid tuvo un fuerte crecimiento demográfico. Durante la segunda mitad del siglo XVI, la ciudad duplicó su superficie (de 134 hectáreas en 1565 a 282 a finales de siglo) y multiplicó siete veces su población (de 12.700 habitantes en 1561 a 90.000 en 1597). A finales del siglo XVI, la población superaba los 100.000 habitantes, con una mezcla de extrema riqueza y extrema pobreza. La ciudad adquiere un nuevo aspecto con calles principales, paseos ajardinados y zonas comerciales, donde se pueden ver carruajes, caballeros con sirvientes, damas con doncellas, monjes, abogados, soldados y guardias de servicio. Pero también estaban las zonas más desfavorecidas, como San Gil, Las Vistillas, La Morería, Avapiés y el extramuros, donde se concentraba la población más pobre y marginada, atraída por la imagen de Madrid y que acabaron como personas sin hogar conviviendo con criminales que luchaban por sobrevivir en la ciudad
La ciudad comenzó a expandirse siguiendo las rutas que partían desde su núcleo. Las principales arterias conectaban la villa con otros destinos: la calle de Alcalá conducía hacia Alcalá de Henares, la carrera de San Jerónimo llegaba al monasterio del mismo nombre, y la calle de Atocha enlazaba con el santuario homónimo. Hacia el sur, el camino de Toledo y, hacia el norte, los caminos de Hortaleza y Fuencarral, guiaban la expansión urbana en esas direcciones.